RESUMEN

Objetivo: describir el patrón de herencia en una familia con dos hermanas diagnosticadas de glaucoma congénito primario (GCP) y su variabilidad clínica.

Material y métodos: dos hermanas diagnosticadas de GCP bilateral al nacimiento, hijas de un padre con GCP bilateral y madre con microftalmia bilateral. Se realizó estudio genético familiar y seguimiento oftalmológico con medición de la presión intraocular (PIO), datos biométricos y relación excavación/disco papilar (E/P)

Resultados: en esta familia se identificó un patrón de herencia autosómico recesivo en heterocigosis compuesta. Las hermanas eran portadoras de un total de tres variantes alélicas patogénicas del gen CYP1B1.

La hermana 1, de 10 años, presentó dos mutaciones p.Ala106Asp y p.Asp440MetfsTer8, además de un historial quirúrgico de 3 goniotomías en cada ojo, 2 válvulas Ahmed en cada ojo, 2 trabeculectomías en ojo derecho y una pupiloplastia en ojo derecho, con una PIO actual de 18-20 en ambos ojos.

La hermana 2, de 12 años, portadora de dos mutaciones p.Asp440MetfsTer8 y p.Gln68Serfs153Ter, requirió una goniotomía y una trabeculectomía en cada ojo, 3 válvulas Ahmed en cada ojo, consiguiendo una PIO de 19 y 20 mmHg actualmente.

El padre es portador de dos mutaciones (p.Ala106Asp y p.Gln68Serfs153Ter) con ceguera bilateral, y la madre, con una sola mutación (p.Asp440MetfsTer8), presenta prótesis en ojo derecho y ojo izquierdo con microftalmia.

Conclusiones: este caso clínico pone de manifiesto el patrón de herencia autosómico recesivo, en heterocigosis compuesta, de diferentes variantes alélicas del gen CYP1B1 en dos hermanas, y su repercusión en la gravedad clínica del GCP.

INTRODUCCION

El glaucoma congénito primario (GCP) es una enfermedad poco frecuente pero con gran impacto en el desarrollo del niño, siendo una importante causa de ceguera infantil en el mundo. Su causa es el mal desarrollo del segmento anterior ocular durante el periodo embrionario, generando una trabeculodisgenesia que causa una disminución de drenaje del humor acuoso y un aumento de la PIO subsecuentemente(1).

Debido a la gran elasticidad de los tejidos oculares durante los primeros años de vida, el aumento de la PIO a corta edad da lugar a una clínica muy característica que determina el cuadro de la enfermedad. El diagnóstico de GCP se define por la presencia de al menos dos de los siguientes hallazgos clínicos: elevación de la PIO (>21 mmHg o >16 mmHg bajo anestesia general) junto a un aumento del diámetro corneal (>12 mm) y/o estrías de Haab, edema corneal o cambios en la papila óptica(1).

Se ha considerado clásicamente una enfermedad esporádica, sin embargo el desarrollo del estudio genético del GCP en los últimos años, ha llevado a identificar la mutación en el gen CYP1B1 como su causa genética conocida más frecuente en la actualidad. Así,  el patrón de herencia más comúnmente descrito en el GCP es el autosómico recesivo con penetrancia incompleta y expresividad variable(1).

El caso clínico que presentamos a continuación pone de manifiesto la importancia del estudio genético y la gran variabilidad en la expresión clínica del GCP.

CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de dos hermanas de 10 (paciente 1) y 12 años (paciente 2) de edad, ambas diagnosticadas de GCP bilateral. Su padre, diagnosticado de GCP bilateral, en la actualidad presenta buftalmos y leucoma corneal bilateral, con amaurosis de ambos ojos (AO). La madre fue diagnosticada de microftalmia bilateral, y hoy en día presenta prótesis del ojo derecho (OD) y microftalmia en ojo izquierdo (OI) (Figura 1).

La paciente 1 es una mujer de 10 años diagnosticada de GCP bilateral al nacimiento, que fue intervenida en otro centro de una goniotomía en AO en su primer mes de vida. Al año de edad, requirió repetir una segunda y tercera goniotomía en AO. Ese mismo año, por mal control tensional en OD, se decidió implantar una válvula de Ahmed en cuadrante nasal superior y realizar una pupiloplastia posteriormente. A los 3 años se implantó otra válvula de Ahmed en el cuadrante nasal superior del OI.

Debido a la evolución de la paciente, se decidió remitir a nuestro centro, donde antes de cumplir 8 años se le implantó otra válvula Ahmed en cuadrante temporal superior del OD. Con 9 años de vida requirió la implantación de una nueva válvula Ahmed en cuadrante temporal superior del OI.

La exploración actual revela: en OD, longitud axial (LA) 23,71 mm, diámetros corneales de 13,5 mm, paquimetría de 584 micras, PIO 18-20 mmHg, E/P 0,4. En OI LA 26,27 mm, diámetros corneales horizontal 15 mm y vertical 13,5 mm, paquimetría de 676 micras,  PIO 20-24 mmHg y una papila verticalizada de E/P vertical 0,7 y horizontal 0,4. La paciente presenta leve catarata cortical anterior junto a sinequias posteriores en OD y un leucoma corneal centronasal en OI (figura 2) (figura 3)

La paciente 2 es una mujer de 12 años con un GCP bilateral diagnosticado al nacer, que fue remitida a nuestro centro a la edad de 8 años por mal control a pesar de un amplio historial de intervenciones quirúrgicas: goniotomías de 270º y trabeculectomías temporales superiores en AO, y 2 válvulas Ahmed en cada ojo, en OD a nivel temporal inferior y nasal inferior- esta última colocada a la edad de 3 años-, y en OI en nasal superior y temporal inferior- esta última colocada a la edad de 4 años.

En nuestro hospital se realizó un primer implante de válvula de Ahmed en temporal superior del OI y al mes siguiente nueva válvula Ahmed en temporal superior del OD. Requirió reintervenciones de repermeabilización de válvulas (needling AO), resección de quistes y recorte de tubos valvulares que causaban descompensación endotelial.

Su última exploración mostraba: en OD LA 25,5 mm, profundidad de cámara anterior 3,61 mm y grosor cristaliniano 3,33 mm, y en OI LA 24,95 mm, profundidad de cámara anterior 5 mm y grosor cristaliniano 5,70 mm. En AO la PIO era de 19-20 mmHg a nivel limbar y papilas ópticas no visibles. La paciente presenta nistagmo, leucoma vascularizado inferior OD y OI con leucoma total que cursa con opacidad de medios y agudeza visual de percepción luminosa.

Se realizó un análisis genético molecular del exoma del gen CYP1B1 de las pacientes, utilizando el Twist Human Core Exome en una plataforma de análisis genómico de Ilumina, confirmando las variantes génicas halladas mediante secuenciación Sanger.

En las dos hermanas se detectaron tres variantes potencialmente patogénicas en el gen CYP1B1, portando cada una de ellas dos alelos diferentes del gen (heterocigotas compuestas): La hermana 1 portaba las variantes p.Ala106Asp y p.Asp440MetfsTer8, mientras que la hermana 2 era heterocigota compuesta para las variantes p.Asp440MetfsTer8 y p.Gln68Serfs153Ter. En el padre se detectaron dos variantes en heterocigosis, mientras que la madre sería portadora heterocigota de la tercera variante (Figura 4).

DISCUSIÓN

El gen CYP1B1 codifica una enzima perteneciente a la familia del citocromo P450, que participa en el desarrollo de estructuras oculares involucradas en el drenaje del humor acuoso. La mutación de este gen produce una variante alélica con nula actividad enzimática, estando involucrada en la trabeculodisgenesia del GCP(2).  

En la actualidad se han descrito más de 100 mutaciones distintas en el gen CYP1B1, siendo T404fsX30 y R355fsX69 las más frecuentes en la población española. Algunas variantes genéticas con menor actividad enzimática, y que por tanto producen un fenotipo de GCP mas grave son: P52L, G6IE, Y8IN, R355X,  C280X168, E281X193 R368H y R390C(2)

La incidencia de mutaciones en CYP1B1 muestra una amplia variabilidad geográfica, aunque son más frecuentes en regiones con alta tasa de consanguinidad(2). En España, la tasa de pacientes con GCP que presentan mutaciones en este gen se estima en torno al 34%, siendo la mayoría de ellos heterocigotos compuestos(1).  

Al ser una enfermedad con un patrón de herencia recesivo, es esperable que desarrollen GCP los portadores de dos alelos del gen CYP1B1 mutados(3). En nuestro caso, dos hermanas han heredado dos variantes patogénicas del gen CYP1B1 distintas (heterocigotas compuestas): la variante p.Ala106Asp ha sido ampliamente descrita en pacientes con GCP, y la mutación p.Asp449MetfsTer8 está contenida en bases de datos de variantes genéticas siendo clasificada como patogénica. La variante p.Gln68Serfs153Ter no está recogida en bases de datos debido a su baja frecuencia, pero ha sido identificada en otros pacientes con GCP, por lo que puede considerarse una variante patogénica de novo.

La presencia de mutaciones del gen CYP1B1 se relaciona con el desarrollo de un GCP más agresivo.  Este es de presentación más precoz (se diagnostica al nacimiento y primeros meses de vida), con mayores requerimientos quirúrgicos para controlar la PIO y peor respuesta a las cirugías, lo que conduce a un mal pronóstico visual(4).

Sin embargo, la relación genotipo-fenotipo en el GCP es muy variable, no habiéndose demostrado una correlación consistente entre la presencia de una mutación concreta y la gravedad de la enfermedad. De hecho, el curso clínico es variable en los portadores de la misma mutación dentro de una familia, e incluso en el mismo paciente, pudiendo mostrar diferente progresión en cada uno de sus ojos, como en el caso de nuestras pacientes. Por ello el GCP se considera una enfermedad bilateral pero de carácter asimétrico(2).

En conclusión, estos resultados ponen de manifiesto la importancia del estudio genético en el GCP en la práctica clínica habitual. La detección precoz de una mutación del gen CYP1B1 en un paciente con GCP nos permite identificar a aquellos pacientes que a priori cursarán con peor pronóstico visual. Al mismo tiempo, podremos realizar un cribado familiar para detectar otros portadores de la mutación en riesgo de desarrollar glaucoma, y así seguirles estrechamente para un diagnóstico precoz, además de realizar consejo genético orientando a las familias ante futuros embarazos(5).

Bibliografía:

  1. Campos E, López MP, Blanco C, García J, Peralta J, Belmonte J et al. CYP1B1 mutations in Spanish patients with primary congenital glaucoma: phenotypic and functional variability. Mol Vis. 2009; 15:417-431.
  1. Kaur K, Mandal AK, Chakrabarti S. Primary Congenital Glaucoma and the Involvement of CYP1B1. Middle East Afr J Ophthalmol. 2011; 18(1):7-16.
  1. Abu-Amero KK, Edward DP. Primary Congenital Glaucoma. GeneReviews [Internet]. 2004. Updated 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1135/
  1. Morales L, García J, Martínez JM, García M. Correlación genotipo-fenotipo en el glaucoma congénito primario. Boletín de la Sociedad Oftalmológica de Madrid. 2010; 50. Spanish.
  1. Morales L. Glaucoma congénito primario indicadores de riesgo y factores pronósticos [tesis]. E-Prints Complutense. 2017. Spanish.
  • Alexandra Ruiz Guijosa. Residente de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos, Madrid. 630389227 sandraruizdelaprada@gmail.com
  • Laura Fernández Morales1, Julián García Feijoo1, Julio Escribano2, Clara de Heredia Pastor1, Almudena Miláns del Bosch1 1 Servicio de Oftalmología. Unidad de Glaucoma. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid 2 Unidad de genética. Universidad de Albacete.
  • Casos clínicos glaucoma
  • FIGURA 1
    FIGURA 1figura 2
    figura 2figura 3
    figura 3figura 4
    figura 4
(Votos: 1 Promedio: 5)